Jesús Chimal Monroy

En los estados finales de la morfogénesis de la extremidad se establece la formación de los dígitos, las células que abandonan la zona de progreso en la región distal del primordio de la extrtemidad pueden tener dos destinos celulares diferentes, hacia el linaje condrogénico o hacía la muerte celular programada. Existe evidencia experimental que indica que las BMP, TGF-b2 y activina controlan la específicación del mesénquima hacia esos destinos celulares. De manera simple podemos decir que las BMP se expresan en la zona interdigital, mientras que TGF-b2 y activina se expresan en las regiones digitales. Los TGF-b y activinas son capaces de inducir dedos ectópicos cuando se administran en el mesénquima interdigital. Este efecto parece estar mediado por la expresión del receptor Ib de las BMP (BMPRIb), lo que sugiere que la inducción de la condrogénesis por TGF-b2 y activina es mediada por BMP. El bloqueo de la función de los receptores de las BMP genera truncamiento del crecimiento de los dedos e inhibición de la muerte celular interdigital. De igual manera la aplicación de BMP en la zona interdigital genera muerte celular, mientras que la aplicación en los dedos genera sobrecrecimiento. Estos resultados se explican la presencia de dos receptores para las BMP, el BMPRIb y el BMPRIa. El primero está asociado a la condrogénesis, mientras el segundo a la muerte interdigital. Aunque esto último no está completamente confirmado.

La transducción de la señal por los miembros de la superfamilia del TGF-b implica tres clases de moléculas; los receptores tipo I del tipo de serina-treonina; una familia de proteínas citoplasmáticas (llamadas smad) que sirven de substratos para los receptores; y los factores nucleares de unión al DNA que se asocian a las smad formando complejos transcripcionales. Una vez unido el factor a sus receptor ocurre la fosforilación de un grupo de smad que permite la formación de un complejo con la smad4 que favorece la translocación al núcleo. En éste el complejo se asocia a secuencias reguladoras de los genes blanco. Se sabe que los TGF-b y las activinas transducen su señal a través de smad2 y 3, mientras que BMP a través de las smad1, 5 y 8.

Con base en lo anterior se puede concluir que BMP, TGF-b y activina intervienen en la formación del cartílago y morfogénesis de los dedos. De manera que una forma de abordar su importancia funcional y tratar de esclarecer los mecanismos implicados, podría ser el estudio de las smad. Ya mencionamos la importancia de estas moléculas en la transducción de la señal. Por lo tanto, la identificación, regulación y bloqueo de las smad presentes durante este proceso podrían dar información acerca de las señales que están operando en la morfogénesis de los dedos y la diferenciación del cartílago. Por lo que el objetivo principal de nuestro laboratorio consiste en determinar la participación de las 8 smad conocidas como moléculas transductoras de la señal de TGF-b, activina y BMP en los procesos morfogenéticos que llevan a la formación de los dedos y en el proceso de diferenciación celular del cartílago. Para lograr esto se determinará, en primer lugar, la expresión de las 8 smad durante la morfogénesis de la extremidad en ratones normales y se comparará su patrón de expresión con el obtenido de extremidades de ratónes mutante double foot, que se caracteriza por presentar polidactilia en las 4 extremidades y en ratones con la mutación braquiopodismo que se caracteriza por la ausencia de las articulaciones en los dedos. Creemos que estos mutantes podrán dar mucha información acerca de los mecanismos que controlan la morfogénesis de los dedos y la diferenciación del cartílago. En segundo lugar se evaluará la regulación de la expresión de las smad por BMP, TGF-b y activina. Para esto se aplicarán esferas de agraosa o heparina incubadas con BMP, TGF-b o activina en las regiones interdigitales o en la punta de los dedos de extremidades de ratón y pollo. Estos experimentos nos permitirán conocer las señales que son capaces de regular la expresión de las smad y por ende de las BMP, TGF-b o activina. Finalmente, para determinar las señales que operan con los TGF-b, activinas y BMP durante la morfogénesis de los dedos y la diferenciación celular del cartílago se bloqueará o se sobreexpresará a los genes codificantes para las smad participantes en estos procesos. Que se sabrá después de determinar el patrón de expresión de las smad en los ratones normales y mutante. Asimismo se sabrá después del análisis de las smad que son reguladas por los TGF-b, activinas y BMP.

– Bases moleculares de la Morfogénesis de la Mano.

– Bases moleculares de la regeneración.

– El papel de la señalización wnt en el control de la diferenciación del cartílago y la morfogénesis de los dedos.

– Bases moleculares de la formación de las articulaciones.

– Reconstrucción tridimensional de la extremidad embrionaria.