Alfonso León Del Río

Estos factores al ser expresados en células derivadas de tumores mamarios son capaces de aumentar la actividad del RE hasta en un 600% lo que sugiere que pueden tener un papel importante en la regulación de la actividad de este factor de transcripción y posiblemente en el desarrollo tumoral. Para comprender el papel de los factores ERAP nuestro laboratorio esta utilizando una serie de metodologías moleculares para identificar el mecanismo por el cual el ensamblaje de estas proteínas en la región AF-1 es capaz de modular la actividad del RE y de la maquinaria de remodelación de la estructura de la cromatina.
b) Caracterización de los factores ERAP como marcadores moleculares para el diagnostico y selección de tratamiento en pacientes mexicanas afectadas con cáncer de mama. Uno de los objetivos principales de este proyecto de investigación es el de llevar la investigación de ciencia básica realizada en mi laboratorio a los hospitales y a la práctica clínica. Para alcanzar esta meta hemos iniciado un estudio en colaboración con médicos e investigadores del Instituto Nacional de Cancerología y del Hospital General de México para determinar los patrones de expresión de los factores ERAP en tejido normal y tumoral de glándula mamaria en pacientes mexicanas diagnosticadas con cáncer de mama. Este estudio pretende determinar si los procesos de diferenciación celular, crecimiento tumoral y propagación de la neoplasia están asociados a cambios en los patrones de expresión de las proteínas ERAP. Si nuestra hipótesis es correcta estos factores podrían ser utilizados como marcadores de riesgo, diagnóstico o en la selección de tratamiento si alguno de ellos esta involucrado en la resistencia a tamoxifen.

II. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA POR NUTRIENTES EN CÉLULAS HUMANAS.

El papel de las vitaminas en el metabolismo es relativamente bien conocido. Sin embargo, algunos de estos micronutrientes afectan la expresión de genes involucrados en una gran variedad de procesos celulares que incluyen transporte celular, mecanismos de transducción de señales, transcripción y replicación del ADN. La capacidad de ciertos nutrientes para alterar los patrones de expresión genética no solo nos permiten adaptarnos a una dieta cambiante sino que también es capaz de reprogramar nuestro metabolismo de forma permanente. Si el individuo recibe una nutrición pobre durante el desarrollo embrionario su metabolismo es reprogramado en la modalidad de “ahorro” lo cual lo hace capaz de almacenar mas eficientemente grasas y ciertos órganos se hacen parcialmente refractarios a la glucosa para favorecer su utilización por el cerebro. Aunque en principio estas medidas favorecen la superviviencia del individuo lo hacen susceptible a diversos padecimientos si su dieta cambia después de que se ha reprogramado su metabolismo celular. Al conjunto de enfermedades asociadas a la reprogramación fetal se les llama síndrome metabólico e incluyen diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares e hipertensión. En nuestro laboratorio hemos utilizado a la vitamina biotina como modelo experimental para caracterizar los mecanismos por medio de los cuales ciertos micronutrientes pueden reprogramar el metabolismo a través de alterar el perfil de expresión genética en nuestras células. A continuación se describen las tres principales líneas de investigación dentro de este proyecto.
a) Altruismo celular y el metabolismo cerebral Recientemente hemos demostrado que la vitamina biotina actúa como un “switch” transcripcional que es responsable de la expresión de al menos 9 genes involucrados en su transporte y metabolismo en células humanas. Este mecanismo de regulación transcripcional funciona de tal manera que bajo condiciones de deficiencia de biotina la célula responde limitando la expresión de estos genes en órganos como hígado, músculo y riñón. Como resultado, la biotina circulante en plasma es utilizada preferentemente por el cerebro en donde juega un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y en la síntesis de algunos neurotransmisores. A este sistema de regulación transcripcional de la utilización de biotina en cerebro le hemos denominado “altruismo celular”. Actualmente, mi laboratorio se encuentra identificando que otros genes se encuentran bajo el control de este sistema “altruista” de regulación transcripcional con el fin de entender los mecanismos que garantizan el metabolismo y funcionamiento cerebral durante el ayuno o la desnutrición.
b) Biotina como un regulador transcripcional durante el desarrollo embrionario. En el pasado varios investigadores demostraron que la deficiencia de biotina en animales de laboratorio está asociada a un aumento en la aparición de malformaciones congénitas como labio y paladar hendido, sindactilia, anormalidades en el desarrollo músculo-esquelético y microcefalia. Actualmente mi laboratorio trata de identificar genes importantes durante el desarrollo embrionario cuya expresión este bajo el control de biotina mediante análisis del transcriptoma (microarreglos de ADN) y proteoma humanos. Estos experimentos se espera nos permitan explicar el origen del efecto teratogénico de la deficiencia de biotina y explorar la posibilidad de que ciertas malformaciones congénitas en el humano pudieran estar relacionadas con el estatus nutricional de biotina durante el embarazo.